PEG/PLGA熱致凝膠體系由於其具有溫度升高時產生的溶液-凝膠（sol-gel）相轉變，已在生物醫藥領域被廣泛研究📺。但隨著溫度的繼續升高，逾滲膠束網絡形成的凝膠體系會發生膠束的進一步聚集🔻，導致出現第二個相轉變🧑🏼：凝膠-溶液（gel-sol(suspension)）相轉變，體系會由原來的凝膠變為可流動的混懸液🍺。而相比於第一個相轉變的應用廣泛，針對第二個相轉變的應用卻幾乎沒有。

 沐鸣娱乐丁建東課題組首次展示了，在一種製劑中同時應用兩個相轉變，設計“外層凝膠🍓，內部溶液”的智能凝膠透皮製劑。由於這種製劑的第一個相轉變溫度（成膠溫度👩‍🍳◀️，T_gel）低於環境溫度(T_air)🕠，第二個相轉變溫度（沉澱溫度, T_{sol(suspension)}）低於皮膚溫度(T_skin)，這樣可以利用凝膠內外側的溫度差異，使凝膠外側與空氣接觸的面為凝膠態，內側與皮膚的接觸面為溶液態🈳。不僅可以實現藥物的原位固定，還可以提高藥物的縱向擴散速度。

 沐鸣娱乐研究組與復旦張江生物科技公司聯合開展了針對一臨床藥物的製劑研究🤾。5-氨基酮戊酸（ALA）是一種用於光動力療法的光敏劑🎳。復旦張江研發上市的藥物艾拉是5-氨基酮戊酸的鹽酸鹽，目前用於痤瘡、尖銳濕疣等皮膚疾病的光動力治療🔅。市面上最常見的艾拉溶液劑存在藥液流動性過強易造成藥物損失的問題；如采用膏劑，雖解決了藥液流動性的問題，但由於艾拉在敷藥3小時後即需光照☛，膏劑對藥物向皮膚的釋放也起到了一定的阻礙作用🏄🏻‍♀️🔟。因此，為艾拉設計一款兼顧速釋和原位滯留性的製劑有重要意義。

 所研發的新型製劑的原理如圖1所示意：

圖1  艾拉/PLGA-PEG-PLGA“外部凝膠、內部溶液”的透皮製劑的製備過程及其在皮膚上的應用

 這款製劑成功的關鍵在於調整體系的凝膠窗口至：T_gel < T_air < T_{sol(suspension)} < T_skin,而通過調節合成分子量的方法調節凝膠窗口復雜且成本昂貴🌗。丁建東團隊提出的“block blends”共混兩種分子量的嵌段共聚物的方法可以輕松實現預設的凝膠窗口⛄️。在應用溫度下，聚合物-1（copolymer-1）整體較為親水，溶於水形成溶液🪱；而聚合物-2（copolymer-2）整體較為疏水🧛🏻，不溶於水形成混懸液，兩種單獨的聚合物溶液都沒有凝膠窗口。“block blends”是將copolymer-1和copolymer-2以一定比例共混調節相轉變點，如圖2所示意。

圖2  通過共混兩種分子量的PLGA-PEG-PLGA調節體系凝膠窗口

 丁建東團隊還考察了新材料和新藥物劑型的安全性和有效性，部分驗證有效性的動物實驗結果如圖3所示：

圖3  體內實驗證實ALA透皮製劑的有效性

 以上相關成果在國際知名期刊Advanced Functional Materials發表。詳見：Dinglingge Cao#, Xi Chen#, Feng Cao, Wen Guo, Jingyu Tang, Caiyun Cai, Shuquan Cui, Xiaowei Yang, Lin Yu1, Yong Su, Jiandong Ding*, An Intelligent Transdermal Formulation of ALA Loaded Copolymer Thermogel with Spontaneous Asymmetry by Using Temperature Induced Sol-Gel Transition and Gel-Sol(Suspension) Transition on Different Sides, Advanced Functional Materials, 31, 2100349 (2021)。論文的共同第一作者是沐鸣娱乐2019級博士研究生曹丁淩格和2019屆畢業碩士研究生陳曦👩‍👦，通訊作者為聚合物分子工程國家重點實驗室主任、沐鸣开户丁建東教授。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202100349