在生物醫用材料領域，任何一個原材料首次獲批人體應用都是一個重要事件🔐；而中國在醫用材料上的國際“首批次材料”幾乎為空白。聚乙二醇（PEG）和聚（乳酸-乙醇酸）（PLGA）各自早已被美國食品與藥品監督管理局（FDA）以及中國和其它國家的相關機構批準用於人體；其嵌段共聚物具有異於二者的新的特性，雖然也在醫藥領域的多個方面顯示出良好的前景👩🏽‍🏭，但聚合物本身尚未在任何國家作為醫用或藥用材料被獲批過，嚴重製約了相關醫藥材料的發展。為了推進這方面的突破🏃🏻‍♀️，沐鸣娱乐丁建東課題組從基礎研究到應用開發進行了長期的努力🏋🏿。近年來的一個工作是試圖借助美白護膚品作為突破口🧖🏼‍♀️，由於其僅為體表使用而相對容易滿足安全性方面的要求🏉。一個新型生物材料產品的誕生需要經過多個階段🚣🏻‍♂️，包括物質科學基礎研究✔️、材料和器械的研發⚾️🧛🏽‍♂️、生物醫學研究（含細胞實驗、動物實驗、人體研究等）以及型式檢驗👜、臨床試驗和產品報批等。本次借助美白化妝品的開發開展了PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的人體研究👝🖲。

隨著人們生活水平的提高，皮膚問題也受到越來越多人的關註，護膚品已成為人們生活中不可或缺的一部分🤞🏿。然而傳統面膜有一些缺陷，例如，貼式面膜需要面膜紙作為精華液的支撐，大量的面膜紙會導致環境汙染，而且面膜紙也不可能根據每個人的臉型去裁剪👩🏻‍🦱，使用時存在尺寸不匹配以及皮膚貼合性差等問題，因此凝膠化的無紙面膜令人期待。然而，普通凝膠面膜釋放精華物質很慢🏋🏿🧑🏼‍💼，所以通常作為睡眠面膜使用，讓其釋放和吸收7-8小時🥉；而在皮膚表面長時間覆蓋一層凝膠膜，既不利於皮膚細胞的呼吸和代謝，同時消費者體驗感不佳。如何快速釋放精華素是無紙凝膠面膜所面臨的科學技術瓶頸🦔。

聚合物分子工程國家重點實驗室主任🌡、沐鸣开户丁建東教授課題組合成了可降解的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，並發現該兩親性嵌段共聚物在水中不僅能形成常規的膠束結構，還可在合適的聚合物分子工程設計下，借助於丁教授發現的“半禿膠束”（semi-bald micelle）的橋梁呈現出從微觀👳🏽、介觀到宏觀的多級自組裝行為，且具備智能的溫度響應特性🤙🏿。丁建東課題組利用具有升溫導致的溶液-凝膠-沉澱（Sol-Gel-Suspension）相轉變的聚合物-水體系設計了一類智能噴霧護膚膜🙅🏿。該熱致水凝膠由一種兩親性的PEG-聚酯嵌段共聚物的水體系構成👨🏻‍🦯‍➡️，低溫時為溶液狀態，可以與活性物質混合，且具有註射性或可噴性🐓。當噴到皮膚上後🏹，可利用空氣與皮膚的溫度差，原位形成具有不對稱兩面神（“Janus”）結構的水凝膠護膚膜。如果兩個相轉變溫度滿足“T_gel < T_air < T_suspension <T_skin”的條件時🔴，則可得到接觸空氣的一側為凝膠🤹🏿，靠近皮膚一側為沉澱的不對稱兩面神水凝膠（Janus hydrogel），如圖1所示⚠。

圖1 智能無紙噴霧護膚面膜的原理圖展示🔁。卡通人物展示將溶液噴灑在皮膚上，由於皮膚和空氣的溫度差，噴灑的溶液在她的皮膚上形成一個智能的不對稱Janus凝膠膜🪘，靠近皮膚內側為沉澱，靠近皮膚外側為物理凝膠🐣。圖片中心展示的是智能噴霧護膚面膜設計示意圖：T_gel < T_air < T_suspension < T_skin導致靠近皮膚外側的物理水凝膠層起到保濕作用👩🏼‍🏫🅿️，而靠近皮膚內側為沉澱層可促進活性物質快速釋放。其中，T_gel為溶液-凝膠轉變溫度，T_air為空氣溫度，T_suspension為凝膠-沉澱轉變溫度，T_skin為皮膚表面溫度😔。

將商用美白活性物質煙酰胺包裹在水凝膠中🛼，利用Higuchi方程擬合得到了不同溫度下煙酰胺的累積釋放曲線，如圖2所示。在體外驗證了其在低溫時的溶液狀態下釋放速率遠遠大於在高溫的凝膠和沉澱狀態下📋，而在沉澱狀態下的釋放速率又遠快於凝膠狀態，證明了其智能釋放特性。

圖2 不同水凝膠在指定溫度下煙酰胺的體外釋放曲線🗡。無溫敏性凝膠（10 wt% PVA）和熱致物理凝膠（10 wt% 共聚物）在不同溫度時對煙酰胺（5 wt%）的累積釋放，並由Higuchi方程擬合曲線。PVA體系由於沒有相變✊🏼，k值隨溫度升高而略有升高🔵，而熱致水凝膠（Thermogel）體系由於溶液-凝膠-沉澱相轉變，k值先急劇下降後顯著升高。

隨後，利用人表皮角質形成細胞與黑素細胞在氣液界面共培養得到的具有表皮結構的3D-皮膚色素重構模型（3D-PREP），驗證了其功效，其美白效果優於一款商業化的煙酰胺面膜（圖3）🤚🏿。

圖3 利用3D色素沉著重建表皮(PREP)模型觀察其體外美白效果。A) 3D PREP組織的製備過程. B)掃描儀捕捉圖像的結果👩🏻‍🦽🫅🏽，C) L*值，D)黑色素含量，有代表性的Masson-Fontana銀染組織學切片為（E左），通過Image-Pro Plus軟件計算出黑色部分的積分光密度（IOD）（黑色素含量），並將各組與空白對照進行歸一化處理（E右）🤛🏼。(n = 3;“* * *”: p < 0.001；“*”: p < 0.05🚴🏿‍♂️；空白對照，無處理；陽性對照，用UV-B刺激和曲酸處理；陰性對照組🧑🏿‍🏭，有UV-B刺激，不治療；UV-B = 50 mJ cm⁻²；“Com Nic”組為來自市面上的紙面膜所擠出的精華液)㊙️。

丁建東課題組在多個方面論證了所合成的PEG/聚酯嵌段共聚物水體系的體外和體內安全性，並委托權威檢測機構進一步驗證了該醫藥用新材料的生物安全性。在此基礎上，該團隊向沐鸣娱乐生命科學院倫理委員會（負責整個江灣校區）提出申請，將其作為皮膚覆蓋物材料進行人體試驗研究🙍🏻‍♀️。生物醫學相關的多學科專家組成的委員會聽取了丁教授的答辯，經集體審議，要求進一步補充更多的第三方安全性評價數據之後💪🏽，批準了這個人體研究🏣🎬。招募誌願者進行了美白試驗⛹️‍♂️，驗證了其作為皮膚表面使用的人體安全性和有效性，部分結果如圖4所示🧀。

圖4 熱致水凝膠在人體皮膚上的首次人體研究🧍‍♀️。A) 試驗研究過程；B) L*🚶🏻‍➡️、a*和B *值在2周和4周時的測量值⚧； C) 2周和4周的自我評價得分；D)使用共聚物+煙酰胺(左手)和對照 (右手)4周前後評估色素減退的代表性圖像🤵🏿。誤差條表示標準差(n = 30)🤞🏿👩🏼‍✈️；“***”表示p < 0.001，具有顯著差異。

Janus結構已在聚合物科學🔈、軟物質和自組裝等領域得到了研究🧔🏼，甚至一些不對稱水凝膠也被建議為潛在的生物醫學材料等🐩。這項工作的突出之處是在皮膚上噴灑溶液後自發形成Janus結構。基於聚合物分子工程學的理論和實驗研究🧻🧏🏻‍♀️，丁建東團隊表明，分子量和親疏水比例合適的共聚物在合適的濃度下可保證聚合物溶液的成膠性能🙋，其可噴性和熱致凝膠化性質在加入煙酰胺後仍可保持不變。這些特性原則上可拓寬其應用領域範圍🫕，例如噴霧面膜化妝品🤜🏿、可噴的皮膚敷料等；如果用其他藥物或細胞取代煙酰胺⌛️，還可以應用於製藥和組織工程領域，以及將這一原理擴展到燒傷和其他皮膚表面的藥物治療。

丁建東教授團隊鉆研熱致水凝膠20余年，曾獲教育部自然科學一等獎。將熱致水凝膠推向臨床、繼續引領國際前沿和真正造福於人類是該團隊近年來的努力方向，相關研發成果獲得日內瓦國際發明金獎等。這項工作第一次將熱致水凝膠應用於化妝品並開展了人體測試👨‍❤️‍👨。目前正尋求合作。一旦首個熱致水凝膠產品應用於臨床並取得成功🆔，則將成為一系列產品線的突破口，有望在全球範圍帶動可註射性熱致水凝膠在醫學美容🛍、長效抗腫瘤和降糖藥物緩釋載體等多個方面的產業轉化🙇🏽‍♀️。

https://doi.org/10.1002/adhm.202102654