生物可降解支架由於有望解決永久支架的慢性炎症和晚期管腔丟失等問題而成為下一代介入治療器械的重點之一。左旋聚乳酸🧳、鎂合金和鐵合金等是主要的候選材料，其中鐵基材料具有最佳的力學強度等優勢，但其過慢的降解速率成為瓶頸🍖。目前生物可降解支架的研究瓶頸集中在兩方面，一是如何獲得合適的降解速率，而是降解所帶來的生物相容性的擔憂。該工作提出了金屬-高分子復合策略➕🧍🏻‍♀️，在鐵基骨架外圍引入聚乳酸（PLA）塗層，使得鐵基冠脈支架降解速率與血管重塑過程相匹配，如圖1所示。此外🏄🏼‍♀️🎰，該工作還研究了血清在清除鐵基材料降解產生的活性氧、消減氧化損傷的作用，並通過大動物實驗和人體臨床試驗證明了該金屬-高分子復合支架的安全性與有效性。

圖1. 金屬-高分子復合支架策略調控支架降解速率和血清清除活性氧的示意圖

為了說明該復合材料技術意想不到的特點，丁建東課題組首先通過超聲噴塗技術在鐵片表面製備了“IRON”圖案的PLA塗層🧕🏽✖️，並將其浸泡於模擬血漿的Hank’s液中。從圖2A中可以看出，在所觀察的時間內只有PLA塗層覆蓋的區域有腐蝕產物積累，說明聚乳酸塗層非但沒有起到減緩金屬腐蝕的效果，反而可以加速鐵腐蝕🤦🏽‍♂️。通過ICP-AES定量腐蝕產物（圖2B）🪐，聚乳酸塗層顯著提高了鐵的腐蝕量，證明金屬-高分子復合策略可增大鐵基材料降解速率。

圖2. 聚乳酸塗層在Hank’s液中加速鐵腐蝕

（A）在鐵片表面製備“IRON”圖案PLA塗層的示意圖和浸泡前後照片；（B）裸鐵和PLA塗層鐵片在Hank’s液中浸泡不同時間的鐵腐蝕量。

為了探究血清對鐵腐蝕氧化損傷的作用，丁建東課題組將人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）在含有0.8g/L羰基鐵粉和不同濃度胎牛血清（FBS）的DMEM培養基中培養，以不含羰基鐵粉的對應組別作為對照，並通過CCK-8試劑盒表征細胞活力。從圖3A中可以看出，僅加入0.5%的FBS，羰基鐵粉就對細胞活力不再有影響💁🏿，表明血清能消減鐵腐蝕對細胞的氧化損傷🐑。而圖3B的結果則說明血清中的白蛋白在消減氧化損傷中發揮了重要作用。研究還表明，血清和白蛋白的作用主要是通過清除腐蝕過程中產生的羥基自由基而實現。

圖3. （A）血清和（B）白蛋白消除鐵腐蝕對細胞的氧化損傷

在體外實驗中初步證明了應用金屬-高分子復合策略調控鐵基材料降解速率的可行性和血清保證鐵基材料在體內環境應用的生物安全性後，論文作者團隊製備了金屬-高分子復合支架（MPS）並將其植入豬冠狀動脈內，以不可降解的鈷鉻合金支架Xience做對照，相關結果如圖4所示。冠狀動脈造影的結果表明植入支架的血管在各個隨訪點均保持通暢，micro-CT的結果表明MPS在植入6個月後才略有降解、2年時降解一半，既避免了在血管重塑期過早降解所引起的力學性能丟失，又能在血管重塑完成後快速降解🫳🏽，避免支架桿長期滯留的慢性炎症反應等問題。還通過光學相幹斷層掃描（OCT）進一步證實了上述結論🤽🏼‍♂️。

圖4. 金屬-高分子復合支架經皮植入和體內降解的大動物實驗

（A）MPS支架設計和植入示意圖；（B）MPS和Xience植入後的冠脈造影圖像；（C）植入MPS血管段的micro-CT圖像。

之後作者進一步通過組織切片表征了MPS的生物安全性。活性氧會對組織造成氧化損傷⏲，導致炎症反應和過度的新生內膜增生♐️。從圖5中可以看出✍🏼，可降解的MPS支架周圍血管的組織炎症和面積狹窄率都和不可降解的Xience支架沒有區別，說明支架的降解並沒有對組織造成氧化損傷⛽️，這可能源於血清的抗氧化能力。作者還通過OCT進一步證實了上述結論🛥，這證明了MPS支架在體內應用的安全性👱🏻‍♀️。

圖5. MPS支架作為冠狀動脈支架的大動物實驗效果

（A）植入MPS支架和Xience支架的豬冠狀動脈的HE染色照片🧙‍♀️🧑🏻‍🦯；（B）通過HE染色照片半定量評估炎症反應的標準（左）和統計結果（右）；（C）計算面積狹窄率的示意圖（左）和定量統計結果（右）。

最後，北京阜外醫院將深圳元心公司基於該核心材料技術製造的MPS支架通過經皮介入治療植入人體。 MPS支架的首例人體臨床研究結果見圖6🚴🏻‍♀️💌。冠脈造影和OCT隨訪表明，MPS支架在植入6個月後開始降解，植入26個月後大部分完成降解，且在隨訪期間植入支架段血管通暢，無血栓和再狹窄🍻，證明了MPS優異的降解性能和在體內應用的生物安全性和有效性。

圖6. 金屬-高分子復合型可降解冠脈支架的首例臨床植入

（A）MPS通過介入治療方式植入人體的示意圖以及支架植入前和植入後即刻的冠脈造影和OCT照片；（B）MPS植入後6個月和26個月的冠脈造影和OCT照片。

綜上所述🚂✦，該文一方面成功通過金屬-高分子復合策略調控鐵基材料降解速率，所製備的復合支架實現了加速降解和足夠的徑向強度之間的平衡以匹配血管重塑周期，另一方面提出了血清清除活性氧的作用對於鐵基材料在體內安全性的重要意義，並通過大動物實驗和人體實驗進一步證實了MPS支架在體內應用的安全性和有效性👨‍🦯‍➡️。

需要指出的是，比利時科學家Scarcello等2020年發表了題為 “Hydroxyl radicals and oxidative stress: the dark side of Fe corrosion”為題的論文（本推送所附論文的參考文獻38），指出雖然按照國際標準的浸提實驗來評價，材料符合細胞毒性的要求，但是當細胞直接與鐵材料接觸或很接近的時候，鐵腐蝕伴隨的活性氧自由基（ROS）足以損傷正常細胞𓀉，從而警示了鐵基材料用於人體的安全性風險🥞。這成為籠罩在鐵基生物醫用材料研發領域上空的“一朵烏雲”💅🏻。沐鸣娱乐丁建東課題組證實了其實驗的可重復性，並進一步通過大量細致的實驗🪝，說明其結果“真實”📹，但結論不“準確”，這源於其考慮不“全面”，忽略了血清清除自由基的效用🩳👩‍🦲。丁建東課題組發現，當在細胞培養體系中僅含有0.5%的血清🤹🏽，這種ROS對細胞的損傷即可忽略。動物實驗結果進一步證實了這個結論。

丁建東教授等人在其論文中指出：“In the science history, a “dark side” can sometimes trigger a new progress”🍴。基於事實的科學爭論是推動科技進步的重要源泉。從基礎研究角度考慮👩🏼‍🌾，源於新型可降解冠脈支架開發的這篇學術論文的意義還在於，它表明了采用適宜的體外環境模擬體內環境以合理評價最終植入體內的醫療器械和藥劑安全性的必要性。

該文在生物醫用材料類國際權威期刊Advanced Healthcare Materials發表。第一作者為沐鸣开户暨聚合物分子工程國家重點實驗室博士研究生張鴻傑，其導師丁建東教授以及北京阜外醫院高潤霖院士和深圳元心公司張德元博士為共同通訊作者。

通訊作者簡介

丁建東⛱，沐鸣开户教授🫃🏽、博士生導師🧑🏻‍🎓，聚合物分子工程國家重點實驗室主任。主要從事組織再生修復材料、細胞與材料相互作用、藥物緩釋載體等領域的基礎研究與應用開發😆。國家重大科學研究計劃項目“面向組織修復和替代的納米生物材料的研究”首席科學家🦸🏻‍♀️、國家重點研發計劃“生物材料表界面及表面改性研究”項目負責人🧗🏿。獲得教育部自然科學獎一等獎🍠、日內瓦國際發明金獎、中國青年科技獎等⛔️，在國內外科技期刊發表論文兩百余篇，被約50個國家的同行引用約一萬次。國家傑出青年科學基金獲得者，入選教育部長江學者、國家百千萬工程領軍人才🖕🏻📬，當選國際生物材料科學與工程學會聯合會會士。

高潤霖：中國工程院院士，國家心血管病中心🏺👌🏼、中國醫學科學院/北京協和醫學院阜外醫院教授♠️、主任醫師、博士生導師。國家心血管病專家委員會第一屆委員會主任委員👩‍💻。曾任中國醫師協會副會長🕺🏼、中華醫學會心血管病學分會主任委員，國務院學位委員會第五屆學科評議組成員𓀇、亞太介入心臟病學會主席🏚，曾任《中華心血管病雜誌》和《中華醫學雜誌》總編輯、現任《中國循環雜誌》總編輯🧙🏼‍♀️。長期從事心血管病臨床及科研工作🧜🏿‍♀️，是我國介入心臟病學的先驅者👨🏼‍🦱，為冠心病介入治療在我國普及、推廣及規範化做出貢獻。他致力於介入治療再狹窄機製和預防研究，產學研結合，促進藥物洗脫支架及可吸收支架創新及國產化，完成多種新型藥物洗脫支架從實驗室到臨床的轉化🤾🏼。先後主持了國家“七五”、“八五”及“九五”有關介入治療的攻關研究項目和“十二五”全國高血壓和重要心血管病調查，近年來參與了國家重點研發計劃等項目。發表論文600余篇🙎‍♂️。獲國家科技進步二等獎3項和省部級獎勵 8項.👩🏻‍🍼。

張德元🦡： 博士、研究員✔️，元心科技（深圳）有限公司董事長。體製內從事高能束材料表面改性技術研究十五年後👌🏿，於2006年加盟先健科技（01302.HK）從事心血管介入醫療器械及材料研發🕴🏻，2019年創立元心科技繼續從事鐵基可降解支架的研發。2014年獲得國家技術發明二等獎。現任中國生物醫學工程學會介入醫學工程分會常務委員🎅🏽、中國生物材料學會醫用金屬材料分會委員、中國機械工程學會表面工程分會委員、全國外科植入物和矯形器械標委會委員、ISO/TC150成員、《ISO 22679心臟封堵器》國際標準Project Leader、中國醫療器械行業協會血管器械分會副主任委員。近年來參與了國家重大科學研究計劃項目、國家重點研發計劃項目等。

原文信息

Hongjie Zhang, Wanqian Zhang, Hong Qiu, Gui Zhang, Xin Li, Haiping Qi, Jingzhen Guo, Jie Qian, Xiaoli Shi, Xian Gao, Daokun Shi, Deyuan Zhang*, Runlin Gao*, Jiandong Ding*. A biodegradable metal-polymer composite stent safe and effective on physiological and serum-containing biomimetic conditions. Advanced Healthcare Materials, 2201740 (2022)

原文鏈接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202201740